【新闻事件】：今天FDA宣布将优先评审拜耳-Onyx的Regorafenib用于治疗已转移或无法手术的胃肠道基质肿瘤。这个决定基于一个叫做GRID的三期临床结果。在199例使用格列卫和苏坦无效的患者中，使用Regorafenib的患者无进展生存期比安慰剂组长3.9个月，但对存活率无改善。今年九月Regorafenib被通过FDA快速通道批准用于已转移直肠癌。Regorafenib每四周疗程价格9350美元，预计峰值销售12.5亿美元。

        【相关事实】：
        - 蛋白激酶的基础研究开始于60年代。早期人们对和ATP口袋结合的蛋白激酶抑制剂的选择性抱有很大怀疑因为ATP是共同的底物。由于细胞内ATP浓度很高（毫摩尔级）所以这些抑制剂是否有足够的活性和ATP竞争也是个疑问。
        - 目前已有二十多个蛋白激酶抑制剂上市。第一个上市的是诺华的格列卫（2001年），用于慢性骨髓性白血病（CML)。这里的＂慢性＂并不慢，只是想对于更残忍的急性白血病而言患者生存时间较长。CML本是一罕见病（当时美国每年新增5000例）因为患者很快死去。格列卫的上市彻底改变了这个疾病。由于患者生命显著延长，使用该药的时间也延长所以格列卫的销售远远高于原来的预测（也由于其适应症后来扩大了）。主要开发者Brian Druker自称一个人制造了CML的大流行。
        - 和蛋白激酶作用相反的磷酸酶尚无抑制剂上市。最有名的磷酸酶是和糖尿病有关的PTP1B及和炎症有关的TCPTP。
        - 拜耳-Onyx合作是生物制药领域最长，最成功的合作之一。

        【药源解析】：Regorafenib和Sorafenib(另一个拜耳-Onyx产品，但是用于晚期肝癌和肾癌）只差一个氟原子，人送外号fluoro-sorafenib，令人怀疑为什么他们要开发两个如此相近的药物。原来两个公司1994年开始合作并共同开发了Sorafenib，但合作于2000年结束。2003年拜耳开始偷偷开发独自Regorafenib并单独申请了专利(US20050038080）。因为这个化合物是合作之后发现的所以拜耳以为可以拥有独家产权。但Onyx于2009年状告拜耳说因为了Regorafenib的结构和Sorafenib 如此相似所以应该在两公司共同申请的1999年US7,351,834号专利的广泛claim范围之内。后来两兄弟在2011年达成协议，Onyx会得到了Regorafenib的20%全球销售额。但不知这个官司是否会影响Regorafenib的专利时间（从1999年还是从2003年算起）。Regorafenib是拜耳独资开发的，但却不得不让出20%的全球利润，Onyx算是得了个便宜。

        【未来影响】：在很多企业和FDA看衰me-too药物的时候，对于所有从事me-too类研发的企业来说Regorafenib的成功无疑是鼓舞人心的。Regorafenib和Sorafenib虽然非常相似但二者的适应症却不一样，这可能是出于市场而非科学的考虑。Regorafenib在一个二期临床实验中对肾癌有一定效果，但最后选择肠癌可能因为Sorafenib无此适应症，容易过FDA这一关。这是做me-too企业应该注意的方向。另外拜耳选择开发Regorafenib而不是扩大Sorafenib适应症是想独吞Regorafenib的利润。事实上拜耳在2007年以前一直未向Onyx透露这个药的开发情况，后来由于Onyx的诉讼才让出20%的利润。这也提醒所有合作企业注意如何拟定合作协议以保护自己应有的权益。对手头不宽裕的小企业来说，找一个有钱的合作者一般利大于利弊。Onyx在Regorafenib的开发中未出人力财力，没有承担任何风险，白白得到20%的分成，对这样一个小公司来说十分可观。