《庖丁解牛》开宗明义说到“吾生也有涯，而知也无涯”，解牛与做药复杂程度看来有一比，今天聊一聊我们能从阿丁师傅学到哪些东西。
新药临床开发成功率多年在10%左右徘徊，若干因素导致临床前准确找到能在临床试验中安全有效的FIC药物可能性很小，当然me-too成功率要高很多。如果明知道pick the winner不可能实现，还不如简化问题、制定一个能在临床前评价体系中可实现并有临床价值的指标。药物设计的目的不应该是找到三期临床能击败标准疗法的新机理化合物，而是能够干净地验证项目假说的化合物、通常是在安全剂量下能选择性控制靶点活性的化合物。至于这个化合物能否在对照试验中击败标准疗法、在哪个疾病击败哪个标准疗法则是临床开发的事。制药界一直羞于承认多数FIC是在临床试验中筛到的这个事实，并不利于新药发现。
在这个框架下FIC药物这只全牛就可以分解成不同板块，即活性、选择性、分布、半衰期、安全性等可以在临床前模型可靠测量并有较高转化成功率的指标。FIC药物临床疗效在临床前阶段很难预测，紫杉醇、PD-1抑制剂、DPP4抑制剂等大产品临床前都是劣等生，而那些动物模型中完胜这些大药的各路神仙现在击败都销声匿迹了。
2. 良庖岁更刀
临床前优化目标过于宏大不仅浪费资源还经常误导候选药物优先度排序。药物临床前与临床疗效安全性关联较弱除了人和动物基因组成、生存环境、免疫系统等方面存在较大区分外（mice-not-men），疾病和疾病模型本来也有非常大的区别。疾病异质性高，一个大病种如肿瘤下面其实如果细分是发病机理千差万别的几百种疾病。即使是同一病理驱动的疾病，通常也不是因为单一蛋白功能失控造成、而是多个蛋白功能失调。疾病发生也会引起机体的适应性调整，比如肥胖会诱发慢性炎症。而疾病模型通常简单粗暴、机制单一、基本不给宿主太多适应时间，因此与人体疾病有本质区别。这些都是解牛时遇到的大骨头，非得要硬砍肯定费刀。
不仅如此，因为新药开发周期漫长临床前研发模式从临床效果得到负反馈耗时太长，所以临床前评价指标有相当程度的主观成分，很多时候只能根据合理科学假说制定而不是来自临床的真实反馈。这会带来几个系统性问题，科学性如果没有临床事实监督会误入歧途。
比如证据链完整是现在药物优化的重要指标，逻辑闭环本身没问题、但如Goodhart法则所说"When a measure becomes a target, it ceases to be a good measure"。真正疾病治疗数据是非常混乱的，过度强调逻辑清晰导致最敏感、最高通量、最高效率，而不是最能预测临床表现的体内体外模型在新药研发的自然选择中胜出。所以尽管很多化合物在现在临床前不同测试中可以实现逻辑链闭环，但与真实疾病并无任何关联，如同黑塞所描述的玻璃珠游戏。负反馈调控效率太低也导致制药业在新技术、新模式过度投入和轻易放弃之间大幅度震荡，从SBDD、组合化学、DEL到现在的AI，兴衰轨迹大致相同。
虽然疾病有物种和病理的巨大区分，但不同物种的基本结构和正常生理过程还是相当接近的，所以药代、安全性、毒性在临床前评价体系中可以准确测量并结合预测模型可以相当准确地预测人体表现，对靶点蛋白的调控能力也可以在整体动物测量。现代分析技术解决这些问题如以无厚入有间、游刃有余。虽然pick the winner不可能，但这些相对均一并且可转化指标的优化不能出现明显漏洞。类似谁都不能保证能成功登顶珠峰，但你要是穿个拖鞋短裤去是100%要失败。Pick the winners成功率不高，pick the losers成功率就更低了。好刀要用在刀刃上。
3. 视为止、行为迟
一个FIC真正需要怵然为戒、全神贯注是进入临床开始产生人体数据的时候，类似解牛遇到关节。历史上很多中枢药物来自临床医生的细心观察、如果按现在的临床前程序筛选优化不知何年何月才能找到这些药物，但也有很多临床观察证明就是噪音、如IL1抗体治疗肺癌。人体数据因为上面提到的诸多因素比动物数据噪音要高很多、期待动物疗效的干净整洁不切实际，对杂乱程度、不确定性、和判断失误风险的耐受都需要调整。临床发现的中枢药物都是老药新用，但对于从未经历人体研究的FIC药物根据有限而混乱数据持续调整产品定位同样重要。
临床开发有时候要像蝴蝶忘掉毛毛虫一样放下偶像包袱，无论临床前定位是天鹅还是凤凰，如果walks like a duck, quacks like a duck, then it is a duck。伟哥这样因为临床意外发现彻底重新定位的药物虽然是极端个例，但很多药物是根据临床反馈不断调整定位而最后成为大产品的。临床开发并非被动kill the losers、而是主动为winners找到用武之地。EGFR抑制剂是肺癌治疗的重要突破，但第一个EGFR抑制剂Iressa上市用于所有肺癌后因为疗效不确定而撤市、后来才发现这类药物只对EGFR变异患者有效而重新上市。
调控生物过程非常精细，会倒向哪一方很难根据临床前实验中预测、完全依赖临床开发中的随机应变。如日中天的GLP-1激动剂临床前减肥效果一般而且副作用严重，但幸运的是通过剂量滴定适应后副作用逐渐可控而减肥疗效保持。另一个早期更受关注的减肥靶点CB1则无此好运，持续用药中枢副作用并未失敏、导致rimonabant撤市。胰岛素与瘦素临床前看都可能深刻影响代谢病治疗，但临床试验发现瘦素抵抗无法用药物克服、但胰岛素成为制药史上最重要的产品之一。
现代临床试验生物标记物是早期临床的重要测量指标，比如一个简单血液测试就可以知道药物是否击中靶点。甚至有一些产品会做所谓的零期临床试验，用安全无效的极低剂量测试药物分布以及靶点结合能力等指标。但这类试验有时候也误导，比如早期的ADC标记试验发现肿瘤富集并不明显。这与靶向递送假说相左，但如果就此放弃这个策略也就不会有Enhertu这样大药和这一波ADC大潮。新药发现最终还是应了乔帮主的那句话，“The people who are crazy enough to think they can change the world are the ones who do”。
May the 4th be with you!