近日辉瑞因肝毒性问题终止了小分子GLP-1激动剂danuglipron的研发，再次引发业界对小分子药物安全性的关注。小分子药物在晚期试验因毒性问题失败或或上市后退市的比例高于生物药，NIH的ToxCast/Tox21筛查也发现小分子药物的脱靶活性更常见。那么小分子药物为何在晚期阶段更易出现安全性风险呢？
小分子药物通常与靶点亲和力低于生物药、加上半衰期更短，所以需较高剂量、更频繁给药才能达到治疗效果。高剂量会增加与非靶标蛋白的意外相互作用，造成脱靶毒性。相比之下生物药（如单抗）活性极高、半衰期长，几周给一次低剂量即可生效，显著降低了脱靶毒性风险。
这是小分子药物最受诟病的缺陷，其实低选择性与低活性是并行的性质。如果一个分子与靶点蛋白极高活性结合、它与任何其它靶点同样高强度结合的几率很小，因为跟靶点蛋白极高亲和力结合本身也是个极小概率事件。小分子与靶点的结合依赖较少的分子间作用力（如氢键、疏水作用），导致选择性较低。而生物药（尤其是抗体）通过大表面积与靶标形成多维度结合，特异性更强、脱靶概率更低。
我以前讲过小分子这个称呼没有准确反映这类药物的精神气，应该叫高效率药物、因为小分子平均每个原子贡献的结合能远高于生物药。但这个高效率也是有代价的，小分子药物的每个原子对产生在靶活性/避免脱靶活性至关重要，这就意味着代谢过程中任意原子的改变（如氧化、羟基化）可能生成有毒或灭活代谢产物。生物药则由核酸、氨基酸构成，代谢产物多为天然氨基酸或短肽这样毒性风险较低物质。
小分子结构千差万别，代谢路径复杂且难以预测。小分子代谢主要在肝脏、肝毒性也是小分子倒下的最常见原因。而生物药如抗体由有限种类的氨基酸模块化组装，代谢机制相对保守，以水解为主、副产物更少也更安全。
5. 工作地点复杂、关键
小分子经常作用于细胞内靶点（如激酶、核受体、甚至DNA这种核心部门），细胞内闲人免进、药物作为外源性活性物质在这个机关重地工作容易犯错误。胞内靶点常调控细胞存活、增殖等核心功能，干扰后易引发严重毒性。生物药因分子量大，通常仅靶向细胞外靶点（如膜受体）、进入细胞也是很快被代谢掉。胞外靶点不一定可以随便干扰，但总的来说还是比干扰DNA复制安全。
小分子可穿透细胞膜、血脑屏障，好处是可以靶向各种疾病相关靶点、但代价是相互作用网络（Interactome）庞大，可与胞外、胞内、细胞核、线粒体靶点结合。而生物药仅作用于细胞外靶点，作用范围局限。 自由迁移给小分子药物提供了更广阔成药空间，但也为犯错误提供了更多机会。
即便小分子更容易产生脱靶毒性，但如果能及早发现也不至于产生太大影响。遗憾的是部分毒性（尤其是特异质性毒性如肝损伤）难以通过临床前实验预测，最近FDA准备逐渐减少动物实验、用AI来预测毒性，可能会进一步增加danuglipron这种昂贵的失败。预测影响药物存亡的关键性质是个复杂问题，误伤优质药物、放过劣质药物对常见和患者都是巨大损失。临床前实验显然没有看到danuglipron的任何肝毒性信号，但过于严苛的筛选实验也不一定就对新药产出有利。一个比较有争议的筛除问题药物的规则是Lipinski的五规则，如果严格遵守很多大药都无法进入临床。
为了能有足够市场，药物通常要在异质性较高的人群完成关键临床试验、因为如果限制太多即使成功也商业价值有限。异质性人群不仅显著降低药物总体疗效，更是特异质性毒性出现的最佳土壤，几千患者只要有一两例严重毒副反应、尤其是不可逆不可监视的毒性反应就足以让减肥药这种慢性病药物止步。尽管GLP1激动剂已经显示能降低心血管死亡率但已有注射版和口服多肽上市，没有必要用小分子药物的肝毒性来换心血管事件减少。
小结
小分子药物很多优势来自其体内自由迁徙能力和高结合效率，但这些产生广泛活性的性质也是广泛毒性的来源。小分子药物不完成三期临床谁也甭想睡好觉，生物大分子这方面就好多了。对于减肥药来说口服是个巨大优势，礼来的类似产品orforglipron今天公布的三期临床未发现严重毒副反应，虽然40周只比安慰剂多降低6.3%体重但礼来市值暴增1000亿美元。如此诱惑之下即使有一点早期安全性信号或间接信号（如广泛选择性强差人意）也可能被自觉不自觉忽略，更不用说没有这样信号了。