4月5日，中山大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Inhibition of mitochondrial complex I induces mitochondrial ferroptosis by regulating CoQH2 levels in cancer”，本研究结果表明，MCI失活会诱导脂质过氧化，从而在谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）低表达的癌细胞中引发铁死亡。然而，在 GPX4 高表达的癌细胞中，MCI 抑制剂不会诱导铁死亡，但会增加细胞对 GPX4 抑制剂诱导的铁死亡的敏感性。MCI 抑制剂 IACS-010759 具有诱导铁死亡的能力，同时在体内抑制肿瘤增殖。本研究结果揭示了线粒体内由 MCI 介导的铁死亡防御机制，并为癌症治疗中靶向铁死亡提出了治疗策略。
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07510-6#Sec1
背景信息
01
越来越多的证据表明铁死亡与人类疾病之间存在重大关联，在抑制肿瘤进展方面发挥着关键作用。p53 通过下调 SLC7A11 的转录诱导铁死亡，从而在体内和体外抑制肿瘤增殖。同时，肿瘤抑制因子 BRCA1 相关蛋白 1（BAP1）促进铁死亡，同时通过降低 SLC7A11 的表达来阻碍肿瘤发展。在本研究中，mitoGPX4 代表一种人工实验工具模型，旨在探索这些异构体在线粒体铁死亡中的功能。DHODH-CoQH2 系统中的二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）是嘧啶生物合成中的关键酶，在线粒体内膜中将 CoQ 还原为 CoQH2。这种酶促调节作用有助于分解线粒体内的脂质过氧化物，从而有效抑制铁死亡。
作为氧化磷酸化（OXPHOS）的主要调节器，线粒体是细胞内活性氧（ROS）的主要产生源。线粒体也是铁代谢的中心。越来越多的研究报道了线粒体和电子传递链（ETC）复合物在不同癌症模型中的铁死亡作用，但得出的结论各不相同。这可能是由于铁死亡的高度依赖性。总之，线粒体在氧化代谢中无疑起着关键作用；然而，它们在铁死亡中的作用仍不清楚。
MCI 抑制剂在体内诱导铁死亡
02
研究人员通过向免疫缺陷小鼠皮下注射 Huh7 和 NCI-H23 细胞建立了皮下肿瘤动物模型。IACS-010759 具有在体外诱导铁死亡的能力。在体内，研究人员发现给予 IACS-010759 能有效抑制小鼠 Huh7 和 NCI-H23 肿瘤的生长。尤其是，这种效果的实现并未导致小鼠正常体重的任何变化。免疫组化分析表明，IACS-010759 对这些肿瘤中裂解的半胱天冬酶-3 或 Ki67 的染色没有明显影响。然而，在 IACS-010759 治疗组中观察到 4-HNE染色和 PTGS2 mRNA 水平显著增加。
MCI 抑制剂在体内诱导铁死亡
此外，过表达线粒体谷胱甘肽过氧化物酶 4（mitoGPX4）的肿瘤对 IACS-010759 的作用表现出显著的抗性，这一现象并未导致明显的体重变化。值得注意的是，在载体组或 mitoGPX4 过表达组肿瘤中，IACS-010759 的给药对裂解型caspase-3或 Ki67 的染色未产生任何可辨别的影响。然而，在载体组肿瘤中观察到 4-HNE 和 PTGS2 mRNA 水平的显著增加，而在 mitoGPX4 过表达组中则未观察到。在 mitoGPX4 过表达组中观察到 GPX4 染色显著增加。总之，体内研究一致表明，抑制 MCI 能够有效诱导铁死亡。
结论
03
总之，本研究结果明确证实，MCI与线粒体谷胱甘肽过氧化物酶 4（mitoGPX4）和二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）协同作用，共同抑制线粒体铁死亡。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07510-6#Sec1
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