4月8日，广州医科大学/中山大学研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了题为“COPS5 Triggers Ferroptosis Defense by Stabilizing MK2 in Hepatocellular Carcinoma”的研究论文，本研究确定COPS5是肝细胞癌（HCC）中索拉非尼耐药的驱动因素以及铁死亡的抑制因子。机制上，COPS5 诱导热休克蛋白β-1（HSPB1）的激活，HSPB1 是铁死亡的抑制因子，从而保护 HCC 细胞免受铁死亡，最终导致索拉非尼耐药和肿瘤进展，而其自身表达可通过激活转录因子 4（ATF4）激活的转录由索拉非尼治疗诱导。此外，药理学抑制 COPS5/MK2 与索拉非尼协同作用诱导铁死亡并抑制 HCC 进展。该数据揭示了 COPS5 在肝细胞癌（HCC）中通过激活 MK2-HSPB1 轴在触发铁死亡防御和索拉非尼耐药性方面发挥的关键作用，并强调了靶向 COPS5/MK2 与索拉非尼联合治疗作为治疗 HCC 的有前景策略的潜力。
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202416360
研究背景
01
肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的第三大原因，2022 年有 757948 人（7.8%）死于肝癌。肝细胞癌（HCC）起源于肝细胞，是原发性肝癌的主要亚型，约占所有肝癌病例的 90%。对于早期肝细胞癌患者，推荐进行手术切除，而晚期肝细胞癌患者通常接受全身治疗，包括化疗药物和酪氨酸激酶抑制剂。索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，用于晚期肝细胞癌一线治疗的首个分子靶向药物，显著改善了部分患者的临床结局。另一种多激酶抑制剂仑伐替尼随后获批用于晚期肝细胞癌的一线治疗；然而，其总体生存率并未优于索拉非尼。尽管免疫疗法为肝细胞癌（HCC）的治疗开辟了新的策略，但只有少数患者对免疫疗法有反应。索拉非尼仍是晚期 HCC 的标准疗法，这得到了大量证据和临床经验的支持。但是，索拉非尼的总体反应率仅约为 30%，仅能将 HCC 患者的中位总生存期延长 2.8 个月。内在或获得性耐药是导致 HCC 患者索拉非尼治疗失败的主要障碍。
MK2 抑制剂与索拉非尼联合使用可协同抑制肝细胞癌进展
02
研究人员研究了 MK2 抑制剂与索拉非尼联合治疗肝细胞癌（HCC）的疗效。如预期的那样，使用两种不同的 MK2 抑制剂，即 MK2 抑制剂 III 和 PF3644022，消除了基础和索拉非尼诱导的 MK2/HSPB1 磷酸化。MK2 的药理学抑制进一步增强了索拉非尼治疗诱导的细胞铁、脂质过氧化和丙二醛水平，导致线粒体形态改变。重要的是，HCC 细胞与 MK2 抑制剂和索拉非尼联合治疗导致了协同的生长抑制活性。为了进一步确定MK2 抑制剂和索拉非尼的协同作用，研究人员建立了患者来源的类器官（PDO）模型进行体外研究。索拉非尼与 MK2 抑制剂 III 的组合协同抑制了 HCC 类器官的生长。
MK2 抑制剂与索拉非尼联合使用可协同抑制肝细胞癌的生长
随后，研究人员研究了索拉非尼与 MK2 抑制剂 III 的联合治疗。研究人员观察到，与单药治疗相比，索拉非尼与 MK2 抑制剂 III 的联合治疗对肿瘤负荷的抑制作用更为显著。此外，联合治疗显著延长了小鼠的生存时间，而单药治疗效果有限。研究还表明体内治疗耐受性良好。这些数据共同表明，索拉非尼与 MK2 抑制剂联合使用时具有协同抗肿瘤作用。
结论
03
本研究为索拉非尼耐药性在 HCC 中的铁死亡相关机制提供了更深入的理解，并表明抑制 COPS5-MK2-HSPB1 轴是克服 HCC 中索拉非尼耐药性的潜在治疗策略。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202416360
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