导读 相对较低的应答率凸显了寻求传统 PD - 1/PD - L1 靶向免疫疗法之外的替代策略的必要性。

        4月1日，浙江大学医学院附属第一医院研究人员在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“PLA2G7 promotes immune evasion of bladder cancer through the JAK-STAT-PDL1 axis”，本研究中，研究人员发现 PLA2G7 在膀胱癌中显著升高，并与不良预后相关。体外实验表明，敲低 PLA2G7 对膀胱癌细胞的增殖、迁移和侵袭没有显著影响。流式细胞术检测以及蛋白质和 RNA 检测显示，敲低 PLA2G7 显著抑制 PD-L1 表达，并通过促进 CD8 + T 细胞浸润抑制移植瘤的生长。进一步实验表明，PLA2G7 通过上调 STAT1 和 STAT3 的磷酸化来调节 JAK-STAT 通路，从而促进 PD-L1 表达。此外，研究人员还发现 ETS1 促进膀胱癌细胞中 PLA2G7 的过表达。总之，本研究结果为通过靶向 ETS1-PLA2G7-STAT1/STAT3-PD-L1 轴来对抗膀胱癌提供了一种新的免疫治疗策略。

       

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07593-1#Sec27

研究背景

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        膀胱癌是泌尿系统中最常见的癌症之一。据统计，每年新增膀胱癌病例超过 57 万例，死亡病例超过 20 万例。大约 75% 的膀胱癌患者为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），这些患者在经尿道切除术后复发率和进展率较高。侵入膀胱肌层的肿瘤称为肌层浸润性膀胱癌（MIBC），这类肿瘤极易扩散和转移。近年来，免疫疗法的出现为膀胱癌的治疗提供了新的手段。然而，由于膀胱癌的个体异质性，免疫疗法对部分患者无效，只有部分患者能从免疫检查点抑制剂（ICIs）如PD - 1/PD - L1抗体免疫疗法中获益。因此，进一步探究膀胱癌免疫逃逸和免疫治疗耐药的分子机制，并确定新的治疗靶点具有重要意义。

PLA2G7 抑制剂达普拉缔抑制膀胱癌免疫逃逸

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        研究人员研究了 PLA2G7 抑制剂达普拉缔对膀胱癌细胞的影响。MTS 检测显示，达普拉缔对膀胱癌细胞的增殖没有显著影响。然而，用达普拉缔处理后，PD-L1 mRNA 水平显著降低。而且，p-STAT1、p-STAT3 和 PD-L1 的蛋白水平也显著降低。用 PLA2G7 抑制剂达普拉缔处理显著削弱了免疫功能正常小鼠膀胱癌细胞的致瘤能力。

PLA2G7 过表达促进膀胱癌细胞的免疫逃逸

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        随后，研究人员构建了稳定过表达 PLA2G7 的膀胱癌细胞。MTS 检测显示细胞增殖能力无显著差异。通过流式细胞术检测发现，PLA2G7 过表达显著促进了 PD-L1 的表达。T 细胞共培养实验表明，PLA2G7 过表达显著降低了 T 细胞的细胞毒性。同时，PLA2G7 过表达提高了 p-STAT1、p-STAT3 和 PD-L1 的表达水平。敲低 STAT1 和 STAT3 显著抑制了 PLA2G7 过表达对 PD-L1 表达的促进作用。

PLA2G7 耗竭与 CTLA4 阻断相结合能有效抑制肿瘤生长

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        研究结果表明，PLA2G7 的缺失会抑制膀胱癌细胞中 PD-L1 的表达。研究人员进一步在小鼠模型实验中探究了 PLA2G7 缺失与 CTLA4 阻断之间的协同效应。结果表明，PLA2G7 缺失可减缓 MBT-2 肿瘤的生长，而 PLA2G7 缺失与 CTLA4 阻断的联合应用显著增强了对肿瘤负荷的抑制作用。这种联合应用还提高了小鼠的存活率。

        研究表明，使用 PLA2G7 抑制剂达普拉缔与 CTLA4 阻断联合治疗也显著抑制了小鼠移植瘤的生长。总之，这些数据表明 PLA2G7 耗竭有可能增强抗 CTLA4 抗体的疗效。

       

PLA2G7 抑制作用增强了 CTLA4 阻断的疗效

结语

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        总之，本研究结果表明，ETS1 介导的 PLA2G7 过表达能够调节 STAT1 和 STAT3 的磷酸化，从而导致 PD-L1 过表达，并促进膀胱癌的免疫逃逸。（转化医学网360zhyx.com）

        参考资料：

        https://www.nature.com/articles/s41419-025-07593-1#Sec27

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