导读 在这项单臂、开放标签 II 期试验（NCT04745130）中，团队评估了抗血管生成（瑞戈非尼）和 ICI（辛替利单抗）联合疗法在MSS mCRC患者中的疗效和安全性。

2025年2月10日，天津医科大学的研究人员在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Regorafenib plus sintilimab as a salvage treatment for microsatellite stable metastatic colorectal cancer: a single-arm, open-label, phase II clinical trial”的研究论文。研究结果表明，瑞戈非尼和辛替利单抗联合治疗晚期MSS CRC患者的耐受性良好，与单药治疗相比抗肿瘤效果更好。此外，联合疗法还能延长患者的生存期，尤其是RAS/RAF野生型基因患者。免疫疗法可能对肿瘤微环境有利，因此，有必要在这一亚型的CRC患者中通过更大规模的队列，对该疗法进行进一步试验。

       

https://www.nature.com/articles/s41467-025-56748-3

联合免疫疗法与MSS转移性结直肠癌

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在使用靶向联合免疫疗法进行mCRC三线治疗方面，目前还缺乏明确的疗效预测指标。REGONIVO和REGOTORI研究的亚组分析显示，临床病理特征不同，ORR也不同。在REGONIVO研究中，肺转移患者的ORR较高（50%），而肝转移患者的ORR较低（15.4%）。在REGOTORI研究中，肝转移患者的ORR（8.7%）低于非肝转移患者（30.0%）。肠道微生物组分析发现，非应答者体内艰难梭菌的丰度更高。分子标志物也显示出差异，CPS>1和高TMB与较高的ORR相关，而RAS突变的影响则因研究而异。REGOMUNE研究中的免疫微环境分析表明，巨噬细胞浸润与无进展生存期（PFS）/总生存期（OS）较差有关，CD8+T细胞浸润与预后改善有关。然而，由于样本量有限，结果可能存在偏差，需要从更大的人群中进行确认。

疗效

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截至2023年6月7日，中位随访时间为19.9个月。所有试验参与者都进行了至少1次肿瘤成像评估。试验中的预定访问已全部完成，生存期随访仍在进行中。在103名患者中，55名患者发生了死亡事件，中位OS（mOS）为14.1个月，6个月OS率为85.4%。此外，RAS/RAF野生型患者的mOS为23.3个月，明显优于突变型患者的12.1个月。研究发现，无肝转移患者的mOS为19.2个月，中位PFS（mPFS）为5.4个月，均明显优于有肝转移的患者。

       

78例患者出现疾病进展或死亡，导致mPFS为4.1个月。根据RECIST 1.1 标准，1名患者（1.0%）获得完全缓解（CR），21名患者（20.4%）获得部分缓解（PR），43名患者（41.7%）获得疾病稳定（SD），ORR为21.4%，疾病控制率（DCR）为63.1%。获得客观应答的患者的应答持续时间（DoR）为13.0个月。在这项研究中，41名患者接受了后续治疗，其中36名患者（35.0%）接受了靶向治疗，31名患者（30.1%）接受了化疗，6名患者（5.8%）接受了免疫治疗，3名患者（2.9%）接受了放疗，4名患者（3.9%）接受了其他治疗。

       

OS的Kaplan-Meier曲线和亚组分析。

总结

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1. 联合疗法的疗效优势：

瑞戈非尼联合信迪利单抗治疗的客观缓解率（ORR）为21.4%，中位总生存期（OS）为14.1个月，显著优于瑞戈非尼单药治疗（ORR：1-4%；OS：6.4-8.8个月）；

与美国类似研究（瑞戈非尼联合nivolumab）和LEAP-017研究（仑伐替尼联合pembrolizumab）相比，本研究的疗效更好，尤其是中国患者获益更多。

2. 亚组分析结果：

无肝转移患者：中位OS为19.2个月，中位无进展生存期（PFS）为5.4个月，优于有肝转移患者；

RAS/RAF野生型患者：中位OS为23.3个月，显著高于RAS/RAF突变型患者（中位OS为12.1个月），且随着时间推移，生存优势更明显。

3. 免疫微环境的作用：

联合疗法对RAS/RAF野生型患者更有效，可能与其免疫微环境更强大有关；

免疫微环境分为免疫炎症型、免疫排斥型和免疫荒漠型，大多数MSS CRC属于后两者，限制了免疫疗法的疗效；

治疗敏感组的CD8+T细胞密度更高，且与肿瘤细胞的距离更短，强调了CD8+T细胞在免疫治疗中的关键作用。

4. 代谢通路的影响：

KEGG分析显示，治疗敏感组和耐药组在代谢通路（如甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢）上存在差异，提示肿瘤代谢途径的异常，可能导致耐药性；

瑞戈非尼可能通过抑制代谢通路，增强免疫疗法的疗效。

       

        参考资料：

       
       

        1.Sung, H. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA A Cancer J. Clin. 71, 209-249 (2021).

       
       

        2.National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Colon and Rectum SEER relative survival rates by time since diagnosis by stage at diagnosis. Accessed November 2023. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/colorect.html.