导读 研究结果表明，托利帕利单抗联合化疗作为一线治疗可显著改善患者的生存期。

2024年12月24日，中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科王洁教授团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Toripalimab plus chemotherapy for first line treatment of advanced non-small cell lung cancer (CHOICE-01): final OS and biomarker exploration of a randomized, double-blind, phase 3 trial”的研究论文。研究结果表明，托利帕利单抗联合化疗作为一线治疗可显著改善患者的生存期。该研究强调了ctDNA作为肿瘤组织替代物的效用，为通过持续监测ctDNA预测免疫化疗疗效，提供了新的前景。

       

https://www.nature.com/articles/s41392-024-02087-6

关于非小细胞肺癌

 01 

托利帕利单抗是一种靶向PD-1的人源化IgG4单克隆抗体，是中国首个获批的国产PD-1单抗。CHOICE-01研究是一项3期临床试验，评估了针对PD-1的工程IgG4单克隆抗体托利帕利单抗与化疗联合使用对既往未接受过治疗的NSCLC患者的临床影响。这项研究包括鳞状和非鳞状NSCLC亚型。在中期分析中，团队观察到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均有明显改善，同时还探索了几种基于组织WES分析的疗效预测生物标志物。这项研究还发现了基于ctDNA动态监测的分层策略，作为化疗加PD-1抑制剂的预测标志物。

疗效

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与中期结果一致，托利帕利单抗组的总生存期，明显优于安慰剂组：23.8个月对17.0个月，危险比（HR）0.69。1年、2年和3年的OS率，分别为74.0% vs. 72.8%、49.8% vs. 37.5%和32.5% vs. 18.4%。在所有主要亚组中，托利帕利单抗对OS的影响是一致的，在接受托利帕利单抗治疗的患者中观察到了良好的结果。

       

在非SCC亚组中，生存期获益明显（中位OS 27.8个月 vs. 15.9个月，HR 0.49）。然而，在SCC亚组中没有观察到这种差异，最终的OS分析显示，没有统计学意义上的显著差异（中位OS 19.6个月 vs. 18.1个月，HR 1.09）。

       

意向治疗人群的OS。

安全性

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截至2022年8月31日，托利帕利单抗组患者接受治疗的中位数为9个周期，而安慰剂组患者接受治疗的中位数为8个周期。托利帕利单抗暴露时间长达2年后，没有出现新的安全性问题。两组≥3级不良事件（AE）发生率（78.9%对82.1%）和严重不良事件（SAE）发生率（46.4%对35.3%）相当。导致停药的不良事件在托利帕利单抗组更为常见（15.3% 对 3.2%），研究者评估的免疫相关不良事件（irAEs）（50.6% 对 21.2%）和≥3级irAEs（16.9% 对 3.2%）也是如此。在托利帕利单抗组，丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、甲状腺功能减退和亢进、腹泻和皮疹的发生率更高。这些irAEs与接受检查点抑制剂治疗的患者一致。

       

ctDNA与组织WES数据之间突变情况的一致性。

总结

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1. 托利帕利单抗联合化疗的疗效：在CHOICE-01试验的最终OS（总生存）分析中，对于未发生EGFR/ALK驱动突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，将托利帕利单抗纳入标准一线化疗可以显著提高OS结果，这与中期OS分析一致。

2. 亚组分析结果：非鳞状细胞癌（non-SCC）亚组的生存优势明显更大，而在鳞状细胞癌（SCC）亚组中没有观察到获益，这与之前的研究结果不同。

3. SCC亚组的特殊性：SCC亚组的中位OS超过了其他研究中的实验组和历史对照组，表明OS有交叉效应。非SCC患者在一线免疫化疗中的OS获益微乎其微，某些标志物在非SCC患者中显示出良好的生存预测价值，但在SCC患者中没有显示出相应的预测价值。

4. 不同组织学亚型的治疗策略：建议对SCC和非SCC患者采取不同的一线治疗策略。

5. PD-L1亚组分析：在PD-L1≥50%的人群中，托利帕利单抗组的OS并没有明显改善，可能与样本量不平衡有关。

6. III期患者的疗效：III期患者从托利帕利单抗中获益有限，可能与样本量有关。

7. 液体活检分析ctDNA的应用：通过液体活检分析，ctDNA有望成为检测肿瘤突变和追踪疾病进展的微创方法。研究尝试将肿瘤活检的WES与血液ctDNA测序结合起来，在随机III期框架内预测临床反应。

8. 基线bTMB和动态ctDNA反应：基线血液样本的ctDNA分析，显示了一致的突变景观和TMB，高bTMB可预测更好的PFS，但不能预测OS。

9. ctDNA作为预测性生物标志物的潜力：基于组织的WES与基于血液的ctDNA测序结果一致，这突显了ctDNA作为免疫化疗预测性生物标志物的潜力。

10. 进一步研究的重点：ICIs带来的不同生存获益以及SCC和非SCC之间不同的预测性生物标志物，凸显了进一步研究的潜在重点。

       

        参考资料：

       
       

        1.Sung, H. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 71, 209-249 (2021).

       
       

        2.Hall, H. et al. Glucotypes reveal new patterns of glucose dysregulation. PLoS Biol. 16, e2005143 (2018).