虽然实践证明BIC是最可持续商业模式、虽然迄今为止尚无一家靠持续上市FIC维持增长的大型制药企业，但显然没有FIC的不断出现BIC终将成为无本之源。你不能无限期靠换代胰岛素生存发展，即便007系列电影也有受边际递减效应影响停止新片的一天。今天说一说FIC的故事，具体操作层面的事以前讲过多次就不再赘述，主要聊一聊策略层面的问题。
BIC之所以相对容易是因为有人替你完成了概念验证（POC）、比赛场地已经画好，这是一个非常重要的预设条件。所谓POC是指根据理论和临床前数据判断成功率类似的几十个治疗假说经过临床试验找到了胜出的那一个。很多时候为什么只有这个胜出而其它几十个失败并无合理解释，大力射门球擦内门柱还是外门柱其实需要的技术差不多。金矿的有效区域确定后me-too/BIC开发者就不需要在其它地方浪费资源，从而大大增加挖到金子的成功率。没有这个线索的FIC开发那要考虑的事情就多了，FIC与BIC可以说是完全不同的游戏。可以想象胜出的那个项目消耗多少资源并不是最核心的问题，更根本的问题是失败那几十个项目浪费多少资源，所以以最快速度、最低成本消除项目核心风险是FIC项目的首要任务。
一个简单粗暴的策略是快速失败、尽早失败（fail fast, fail early），但这个策略并不是一个积极的办法、淘汰再多项目也不等于剩下项目都会成功。更好的策略是succeed fast, succeed early，但这显然也更难做到。一个原则是把所谓的killer experiment（关键实验）尽量前移，当年RNAi技术早期、还没有药物上市时一位业界大佬曾经出过一道题，问开发一个治疗婴儿遗传病的静脉RNAi药物和一个口服降糖药哪个风险更大？把一个RNA这样全新治疗模式药物打入婴儿静脉是个令人提心吊胆的探索，但是几个患者就可以很快根据生物标记的变化而知道机理是否可行。而口服降糖药虽然整个开发过程非常成熟，但真正的风险是患者几千、耗资几亿的心血管安全性和疗效试验。如果有不良反应受伤患者更多、厂家损失也更严重，风险其实更大。
当然如果不用患者就能判断项目成败最好，所以如果能提高临床前评价准确率会更早选出成功项目。遗憾的是新药领域很难做到七岁看老，最有经验的老江湖也不能仅凭察言观色就能准确判断一个分子或一个机理的成药性。你冒险深入虎穴见到的并不是一个小老虎正襟危坐等你来抓、而是满地鸡犬，要在这些幼崽中选出一个未来能成为百兽之王的虎子非常困难。虽然有人会说算一算分子量和氢键配体个数就能告诉你一个分子能不能成药，但这些规则都非常粗糙、例外比成功还多。多数规则是限制性而不是建议性的，即告诉你别做什么但没告诉你要做什么，但找到新药这种隐藏在正态分布长尾巴里的罕见物种通常需要打破常规，如乔帮主所言“The people who are crazy enough to think they can change the world are the ones who do.”。
因此评价模式（或优化漏斗）可能是临床前研究最重要、也是最需要改进的一个方面。现有模式选出的候选药物进入临床成功率太低、而现有模式认为资质平常的化合物却经常意外成功，所以一直有人呼吁彻底改变现有新药发现模式。比如20年前David Horrobin提出放弃现在的体内体外评价方法而搭建一套以人体生理学为中心的评价体系。生物体高度复杂、如同一台精密仪器，有些故障是单个零件破损造成、多数则是系统水平若干零件的配合失误所致。因此很多人（最早Frank Sams-Dodd，后来David Swinney，到最近 Arash Sadri）建议加大表型筛选力度而弱化靶点为中心策略。Andrew Lo和Kelvin Stott则认为临床前怎么做都很难选出优质项目，建议最大化项目多样性而忽略临床前的优势比较。Stott还提出把提高大分子过膜性作为能够改变制药工业命运的技术攻关难题。
具体技术方面FIC要比BIC更全方面评价一个治疗策略的可靠性，比如一个新靶点需要经过基因敲除、siRNA敲低、化合物调控、人体基因学数据等方面的评估。分子构建方面无论大分子还是小分子都需要在众多构建优化模式选择合适技术，以高效找到活性、选择性、药代性质足够的候选分子。候选分子本身也要全面评价其工作机制和成药潜力，这涉及成药规则和化学生物学的合理使用。进入FIC这个虎穴显然需要非常充分的准备，尽管能得到虎子还是犬子完全不确定。
药物模式也需要根据治疗和调控机制需求在传统抑制剂、激动剂、抗体和新技术如蛋白降解剂、核酸、基因编辑、偶联药物等做出选择。不同药物模式的体内药物分布、代谢、化学剂量、生物调控机制各不相同，各有优缺点。比如同样是偶联药物，ADC与靶点结合后还需几个步骤才能产生活性物质，抗原密度、内吞效率、降解链接子能力都要考虑。偶联核药则已经激活、是预制菜，只需要在靶点细胞富集即可、靶点表达特异性比其它性质更重要。对于需要饱和蛋白结合腔才能控制靶点功能的抑制剂来说，蛋白水平过高是个治疗障碍、因为需要高浓度药物。但这对于催化剂量即可起效的药物如PROTAC、TCE则不是太大问题，而对于依靠靶点介导激活的ADC来说反而是个优势、因为通量更大。
除了技术和策略的局限，有一些外部因素也在增加新药开发的难度、导致了所谓的Eroom现象（新药发现效率持续下降）。比如新机理FIC要击败标准疗法才能上市或盈利，这就产生所谓better than the Beatles难题。甲壳虫乐队是历史上最成功乐队，超过他们谈何容易。前几年有个叫做《昨天》的电影，说一个落魄歌手意外成为世界上唯一记得甲壳虫作品的人、所以不费吹灰之力就取得巨大成功，与此类似如果没有多西他赛现在抗癌药的开发会容易很多（当然对患者未必是好事）。监管部门过分担忧毒副作用的负面影响，把更多责任转移到药厂身上也增加了淘汰有价值新药的压力。虽然不能说这有什么错误，但是药三分毒、你非要降到一分。这虽然可以做到但有代价，客观上会增加开发成本、最终转化为高药价。同时也不可避免地迫使厂家挥泪下马一些有价值新药，不仅降低成功率、也令部分患者失去治疗机会。这些难题制药界几乎没有什么应对能力。
制药业吸引了很多高科技人才和优秀管理者，当前的开发结构与技术手段可以认为是整个行业试错后的最优解。目前技术水平下很多疗法的终极价值无法早期预判，12年前谁能想到把第一个儿童患者Emma Whitehead送到ICU的CAR-T有一天可能用于治疗相对非致命的自免疾病？虽然我们不能把所有机理都拿到临床去试验每个适应症，但临床试验还是很多FIC筛选的主要机制、这也是POC如此宝贵的原因。FIC新药发现成功率的问题基本是个机理多样性的问题，任何限制项目多样性的监管政策、研发策略、支付环境都可能间接降低成功率。