导读 中国首个EGFR阳性非小细胞肺癌大型辅助治疗随机对照Ⅲ期临床研究MRD结果公布 划重点：
        在 EVIDENCE 这项中国人群首个EGFR阳性的非小细胞肺癌大型辅助治疗随机对照Ⅲ期临床研究中，辅助治疗前landmark MRD 被证明是独立于辅助治疗方式和其他临床参数的最重要的预后标志物，贡献高于所有临床因素的总和。
       
        研究发现，动态监测MRD状态可有效预测辅助治疗的临床疗效。与标准化疗组相比，埃克替尼治疗为患者带来更高的MRD清除率和更低的MRD复阳率，与埃克替尼临床疗效相吻合；动态MRD检测预测复发的NPV为91.3%，提前影像学168天发现复发。
       
        用于EVIDENCE队列MRD研究的臻和MinerVa Prime技术，采用为泛实体瘤专门开发的WES-plus进行肿瘤突变检测，获得个性化变异图谱定制探针，对患者血浆进行10万x超高深度测序，经系统性验证特异性超过99.5%，最低检出限（LOD）0.0025%。
       
        2024年世界肺癌大会（WCLC）于9月7日至10日在美国圣迭戈召开，同济大学附属东方医院周斐教授对EVIDENCE研究的生物标志物分析结果做了精彩的口头汇报。EVIDENCE是一项中国人群首个EGFR阳性的非小细胞肺癌大型辅助治疗对照Ⅲ期临床研究，由同济大学附属东方医院周彩存教授和广州医科大学附属第一医院何建行教授共同牵头开展；研究成果于2021年7月发表在顶尖学术期刊《柳叶刀?呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine），埃克替尼辅助治疗适应证的获批正是基于该研究证据。
       
       

        本次大会主要汇报EVIDENCE研究的生物标志物分析结果----MRD检测在Ⅱ-ⅢA期EGFRm NSCLC的预后表现。研究使用臻和科技的MinerVa Prime技术----肿瘤组织全外显子测序+血浆个性化定制Panel测序的MRD分析方法。

       
       

        结果解读 1.研究设计与MRD检测
       

        EVIDENCE研究共纳入322例根治性手术后的II-IIIA期EGFR敏感突变NSCLC患者，旨在比较埃克替尼与标准辅助化疗的疗效和安全性，主要研究终点是无复发生存期（DFS）。研究前瞻性采集了患者术后血样进行微小残留病灶（MRD）检测，血样采集时间点同随访节点，即随机化后2年内每12周一次，3-5年内每24周一次。MRD检测采用了臻和科技的MinerVa Prime技术----肿瘤组织全外显子测序+血浆个性化定制Panel测序的分析方法；分析性能验证结果显示，在cfDNA投入量30ng、特异性99.5%的条件下，MinerVa Prime的LOD为0.0025%。
       
        MRD分析集最终纳入了175例患者，其中174例患者有landmark MRD结果（随机化后辅助治疗前的MRD检测）。MRD分析集与EVIDENCE全分析集的患者基线特征分布、不同治疗臂患者的DFS均高度接近。
       
        2.Landmark MRD阳性率及预后意义
       
        总人群（MRD分析集）中landmark MRD的阳性率为27.6%（48/174），在不同治疗臂之间无显著差异，在N2期患者中的阳性率显著更高。在纳入包含辅助治疗方式、肿瘤分期等临床特征的多因素COX分析中，landmark MRD和治疗方式与患者DFS独立相关，且landmark MRD是预测复发风险的最重要参数（贡献占比：53.7%）。无论是埃克替尼治疗组还是标准化疗组，MRD阳性患者预后显著更差（MRD+ vs MRD-： 埃克替尼组，HR 6.29，P＜0.001；标准化疗组，HR 3.75，P＜0.001）；同时也观察到，无论landmark MRD阳性或阴性，埃克替尼组患者的DFS显著长于标准化疗组。
       
        3.不同治疗组患者MRD阳性率动态变化
       
        在考察不同landmark MRD状态、不同治疗组患者后续MRD检测点的阳性率时，研究发现：landmark MRD阳性患者，埃克替尼组的患者后续检测的MRD阳性率均低于标准化疗组，也即埃克替尼组患者有更高的MRD清除率；landmark MRD阴性患者，埃克替尼组的患者后续（2年内）检测的MRD阳性率也均低于标准化疗组，也即埃克替尼组患者有更低的MRD复阳率；这些结果与前面提到的无论landmark MRD阳性或阴性，埃克替尼组患者相比标准化疗组患者有更长的DFS的结论相对应，并提示治疗过程或结束后MRD动态监测的重要性。
       
        同时研究也发现，landmark MRD阴性患者，埃克替尼组患者2年后检测的MRD阳性率有明显上升趋势，该时间点正好对应埃克替尼的停药时间，可能预示着部分患者进行辅助靶向治疗采用2年的标准时间并不足够，有待临床积极探索干预方式为这部分患者带来更多获益。
       
        4.持续动态MRD检测在复发预测中的性能表现
       
        持续动态的MRD检测往往能进一步提高发现复发的敏感度。在该队列中，动态MRD阳性的患者相比阴性患者复发风险显著更高（MRD+ vs MRD-： 埃克替尼组，HR 13.77，P＜0.001；标准化疗组，HR 5.15，P＜0.001）；相比影像学检查，MRD提前发现复发的中位时间为168天；动态MRD预测复发的总体敏感度高达84.9%（45/53），阴性预测值（NPV）为91.3%（84/92）；动态NPV探索发现 MRD检测的NPV随着时间推移逐渐降低，检测后180天的NPV为96.8%，360天为90.6%，提示为保证MRD更好的监测性能，多次动态监测的必要性。
       
        5.研究小结
       
        在EVIDENCE这项大型辅助治疗随机对照Ⅲ期临床研究中，MRD被证明是最重要的预后标志物，独立于辅助治疗方式和其他临床参数。
        与标准化疗组相比，埃克替尼治疗组患者有更高的MRD清除率和更低的MRD复阳率；在埃克替尼停药（24个月左右）后，MRD阳性率有上升趋势。
        动态MRD检测预测复发的NPV为91.3%，提前影像学168天发现复发。
       
        关于臻和MinerVa Prime EVIDENCE研究队列采用了臻和的MinerVa Prime 技术平台，该技术平台通过增强的全外显子组织检测，显著提升MRD追踪的变异数量。增强版全外显子组在覆盖约20000个基因外显区间的基础上，补充覆盖肿瘤用药检测的非外显子区间并提高了肿瘤用药热点区间的检测深度，使用药检测更加精准。
       
        MinerVa Prime采用变异优度评分专利算法优选多达50个变异，定制患者个性化MRD检测Panel，设计定制工艺稳定，在EVIDENCE研究中定制成功率高达100%。MRD检测采用双Panel，在检测组织先验个性化变异的同时，对肿瘤相关的高证据级别的1000+指定热点变异进行了独立检测，保证不遗漏血浆中的重要新生突变。MRD检测采用10万x超高深度测序，应用多点联合置信判读，最低检出限（LOD）触及0.0025%。从“分子--变异--样本”3个层面多个维度降低噪音影响，分析性能显示特异性稳定高于99.5%。
       
        据悉，本次公布的是EVIDENCE研究中期数据的分析结果，长期随访相关结果将在后续研究中陆续报出。臻和MinerVa Prime将持续并精进，让更多肿瘤患者从精准诊疗中获益。