导读 在本研究中，团队介绍了DeepMSProfiler，这是一种可解释的基于深度学习的方法，能够对原始代谢信号进行端到端的分析，并具有高精度和可靠性的输出。

2024年8月20日， 中山大学医学院李伟忠团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“An end-to-end deep learning method for mass spectrometry data analysis to reveal disease-specific metabolic profiles”的研究论文。团队开发的端到端深度学习方法DeepMSProfiler，为疾病诊断和机制发现，提供了一种简单可靠的方法，增强了其广泛的适用性。

       

https://www.nature.com/articles/s41467-024-51433-3

研究介绍

01

代谢组学提供了生物系统中小分子浓度的全面视图，在发现用于诊断目的的疾病生物标志物方面，发挥着关键作用。然而，代谢组学在精准医疗中的广泛应用，可能会受到诸如复杂数据处理、高批次间变异性和繁重的代谢物鉴定等障碍。

       

深度学习已在各种组学数据分析中得到广泛应用，有望解决代谢组学数据的复杂性。然而，深度学习需要高质量的数据和足够数量的样本，否则，会导致诸如预测模型过度拟合等问题。由于深度学习方法通常被认为是“黑匣子”过程，因此，在生物医学研究的背景下，模型可解释性对于预测的重要性，越来越得到认可。

       

在本研究中，团队开发了一种集成端到端深度学习方法，称为基于深度学习的质谱分析器（DeepMSProfiler），用于非靶向代谢组学数据分析。DeepMSProfiler有效地消除了不同医院之间不良的批次效应和变化，并推断出与特定分类相关的未注释代谢物。它还利用集成模型策略，优化来自多个单个模型的特征归因。在独立测试数据集中，DeepMSProfiler的受试者工作特征曲线下面积（AUC）得分为0.99，在检测早期肺腺癌方面的准确率为96.1%。

研究进展

02

肺腺癌、良性结节和健康个体的代谢组学特征

       

为了分析肺腺癌、良性结节和健康个体之间的整体代谢差异，团队从DeepMSProfiler中提取了RISE统计的特征贡献热图。通过将标签信息映射到热图上，团队能够定位对应于不同m/z和保留时间的代谢物，从而获得其特征贡献分数。在真阳性健康和良性结节样本中，贡献最大的代谢信号均匀地位于200至400m/z之间，并在1-3分钟内。相比之下，位于200至600m/z之间，以及1-4分钟内的代谢信号在肺腺癌样本中贡献最大，但其他地区的信号也具有相对较高的分数。

       

团队将这些m/z信号与通过串联质谱（MS2）鉴定的代谢物，一起输入到基于蛋白质-蛋白质和蛋白质-代谢物相互作用的分析工具PIUMet中，以构建与疾病相关的特征网络。肺腺癌样本中成功匹配了82种蛋白和121种代谢物。因此，该分析允许发现与疾病状态相关的未知代谢信号，尽管当前模型的分辨率在区分有助于疾病分类的所有单个峰方面，可能相对较低。热图和通路分析一致表明，健康个体和良性结节，具有相似的代谢特征。相比之下，癌症组呈现出独特的特征，具有特定的通路，并且与健康个体或良性结节共享通路中的代谢物或蛋白质数量增加。综上所述，网络和路径分析，证明了基于深度学习的DeepMSProfiler的可解释性。

       

使用基于LC-MS的非靶向血清代谢组的DeepMSProfiler方法。

       
       

模型在结肠癌中的应用

       

在结肠癌数据集的独立测试数据集中，模型实现了97.9%（95%CI，97.7%-98.1%）的准确度， 98.7%（95%CI，98.6%-98.8%）的精确度， 召回率为93.4%（95%CI，92.9%-94.1%）， F1为95.8%（95%CI，95.4%-96.2%）。这些结果表明，DeepMSProfiler具有出色的可转移性。

       

泛癌中代谢蛋白网络的发现

       

DeepMSProfiler构建了一个包含23个不同类别的模型，然后从23个类别的模型中提取特征，以识别每个类别各自的关键代谢信号。用于可解释分析的最终集成模型，达到了99.3%的准确度、97.2%的灵敏度和100%的特异性。

       

团队成功地生成了疾病特异性代谢物-蛋白质网络，以及贡献分数热图。其中，贡献分数超过0.70，被认为是疾病特异性代谢物的指示。团队确定了14种代谢物和3种蛋白质，它们在23种癌症相关代谢物-蛋白质网络中，表现出共现。团队将代谢数据与甲基化信息进行关联，验证了PLA和UGT基因家族与高贡献疾病特异性代谢物之间的关联。以前的研究已经报道了PLA和UGT基因家族在多种疾病中的重要作用，如PLA2G7和PLA2G6在乳腺癌、前列腺癌和神经退行性疾病，以及UGT3A2在头颈癌中的重要作用。这些证据支持了DeepMSProfiler的发现。总之，跨越泛癌情景的扩展分析，突出了DeepMSProfiler在发现潜在疾病相关代谢物和蛋白质方面的能力。

       

23种癌症类型的代谢物和蛋白质关联。

研究结论

03

在本研究中，团队采用深度学习方法在LC-MS代谢组学分析中捕获原始信号，而不影响数据完整性。团队利用基于网络的分析工具PIUMet，进一步实现了从m/z到通路注释的直接过渡，有效鉴定了癌症组的82种蛋白质和121种代谢物，而MS2注释的代谢物为9种。

       

此外，该方法能够覆盖通过常规注释识别的代谢物，同时揭示未检测到的疾病特异性特征。通过采用端到端策略，团队揭示了有助于每组不同代谢组学特征的完整生物学输出。例如，在肺腺癌的特征中，确定了色氨酸的代谢特征。其结果与之前通过常规注释方法的发现一致，即与良性结节和健康对照组相比，早期肺腺癌中色氨酸通路中的代谢物减少。丝氨酸和甘氨酸通过介导一碳代谢对核苷酸合成也很重要，这与靶向非小细胞肺癌的治疗策略有关。团队还观察到胆汁分泌在肺腺癌概况中的贡献，这与浸润性肺腺癌中胆汁酸代谢异常的另一份报告一致。需要注意的是，模型的分辨率可能受到限制，无法区分所有有助于疾病分类的单个峰。

       

DeepMSProfiler生成的高分辨率热图，显示了对预测类别的特征贡献，以及特定代谢组学信号的精确位置。它能够提供可解释的分析，以确保研究人员预测的生物学合理性。凭借批量效应去除、全面的代谢组学分析和集成策略的能力，DeepMSProfiler在不同类别中表现出一致且稳健的性能。它对肺腺癌、良性结节和健康样本的预测AUCs超过0.99，对早期（I 期）肺腺癌的准确率为96.1%。此外，它能够揭示肺癌之外的潜在疾病相关代谢物和蛋白质。

       

总之，DeepMSProfiler提供了一种简单可靠的方法，适用于疾病诊断和机制发现，有可能推动代谢组学在精准医疗中的应用。其有效的端到端策略，应用于原始代谢组学数据，可以在疾病筛查和诊断的非侵入性临床实践中，使更广泛的人群受益。

       
       

参考资料：

       

1.Schmidt, D. R. et al. Metabolomics in cancer research and emerging applications in clinical oncology. CA Cancer J. Clin. 71, 333-358 (2021).

       

2.Li, H. et al. The landscape of cancer cell line metabolism. Nat. Med. 25, 850-860 (2019).