据美国临床肿瘤协会2011年8月26日消息，美国食品和药物管理局（FDA）今天批准了ALK酪氨酸激酶抑制剂Crizotinib（克里唑蒂尼，商品名：XALKORI (R)胶囊，辉瑞公司）的加速新药申请，用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。美国FDA同时还批准了雅培公司生产的Vysis ALK Break-Apart FISH检测试剂盒，使用该试剂盒检测ALK阳性的非小细胞肺癌患者批准采用克里唑蒂尼治疗。

        克里唑蒂尼的审批是基于两个单臂、共注册有255位ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。实验的综合数据分析指出，所有患者中96％是腺癌，95％发现癌细胞转移，94％曾接受常规非小细胞肺癌方案治疗。年龄中位数为52岁，63％的患者是白种人，30％是亚洲人，48％为男性和84％ECOG体能状态0或1，不到3％的患者是当前吸烟者。

        每天两次口服克里唑蒂尼250毫克，21天为一个周期，两组实验客观应答率分别为50%和61%，其中中位应答期为42周和48周，且和患者之前的化疗次数和ALK基因变异细胞的比例不呈相关性，百分之一的患者显示完全应答。最常见的不良反应（大于或等于25％）包括视力障碍、恶心、腹泻、呕吐、水肿和便秘。3-4％患者显示4级以上与治疗相关的毒副反应，主要为ALT升高、呼吸困难和中性粒细胞减少。1.6％的患者呈现严重或致命的肺炎。

        高达百分之八十五的肺癌患者属非小细胞肺癌(NSCLC)，且大多数在确诊时已处于现有治疗手段无法治愈的进展期。包括非小细胞肺癌等多种肿瘤发现有EML4-ALK融合基因，该基因通过自身磷酸化活化下游MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT3等通路，从而引起细胞向恶性转化。非小细胞肺癌（NSCLC）患者有约百分之二到七含有EML4和ALK瘤源性融合基因。该融合基因经常导致酪氨酸激酶ALK的高表达。克里唑蒂尼是一种小分子ALK抑制剂，能有效地抑制ALK和c-Met酪氨酸激酶活性，并具极高的选择性。

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        朱贵东

        众所周知，恶性肿瘤是人类健康的主要杀手之一。自从上个世纪七十年代美国尼克松总统倡导对肿瘤宣战以来，人类对肿瘤的认识水平和治疗手段有了瞩目的进展，虽然还不能根治，对部分肿瘤已经做到有效地控制。由于肿瘤的形成机制相当复杂，大部分恶性肿瘤细胞的生长都有多种通路，导致癌细胞有极强的生命力，抑制其一条或部分通路并不能完全消灭癌细胞。反之除通常的病灶转移以外，化疗经常导致癌细胞基因发生突变，致使其产生抗药性。

        最近辉瑞集团报道其变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂Crizotinib对ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）有显著疗效。这一成果对很多癌症病人又带来新的希望，仅在美国就有近万非小细胞肺癌ALK阳性患者，更重要的是这一美国，日本，韩国和澳大利亚多个国家的利益集团和学术界通力合作的结晶还提供一个将来抗肿瘤新药研发的新方向。

        非小细胞肺癌（NSCLC）患者仅有约百分之二到七含有EML4和ALK瘤源性融合基因。该融合基因经常导致酪氨酸激酶ALK的高表达。Crizotinib（也叫PF-02341066）是一种口服的小分子ALK抑制剂。体外筛选实验表明，Crizotinib能有效地抑制ALK和c-Met酪氨酸激酶活性，并具极高的选择性。

        临床试验上，辉瑞从1500例存在ALK重排的NSCLC患者的肿瘤样本中选择了82例ALK阳性患者。和无ALK重排患者相比，ALK重排患者更年轻，大多数患者很少或从无烟草接触史，且多为腺癌。所有病人都接受过一线或二线化疗药物的治疗。经过每天2次，每次服用250毫克的Crizotinib（28天1周期），在平均治疗6.4月后，总有效率达到百分之五十七。其中1例是完全反应（Complete Response），46例部分反应（Partial Response），以及27例患者（占33%）病情稳定（Stable Disease）。至数据收集截止时，63例患者（占77%）继续接受Crizotinib治疗。6个月无进展生存率（PFS）约为72%。主要副作用包括Ⅰ/Ⅱ(轻度)胃肠道不良反应（恶心）。以上临床实验结果最近被《新英格兰医学杂志》编者按称为“抗癌战争的最新冠军”。

        诚然，能直接受惠于这一最新抗癌成果的患者数目还不够最多，惊人的药效仅限于ALK阳性的非小细胞肺癌患者，占所有筛选的1500例ALK重排的NSCLC病人的百分之五点五。然而这些患者都经过至少两次化疗而且没有发现任何疗效。据报告人之一美国杜克大学的Anil Potti教授介绍，这些患者对第三次其它现有化疗响应的机会最高不超过百分之十。除此之外，该临床实验的领导者之一麻省总医院癌症中心的Eunice Kwak博士还透露这个临床实验的最新进展：无进展生存的中位数现已达到9.2个月，超过通常化疗能达到的效果。目前克里唑蒂尼正在进行ALK阳性非小细胞肺癌的临床三期实验，其病人都经过铂类一线化疗药物治疗过，所有病人分为三组，分别是多西他赛（Docetaxel）和培美曲唑（Pemetrexed）阳性组和克里唑蒂尼治疗组。

        距发现一种治疗所有恶性肿瘤的广义抗癌药的路还很遥远，克里唑蒂尼的研发说明，根据恶性肿瘤发生、发展的关键机制，建立特异的靶向和个体化治疗是目前就可行的途径。尽管人类基因组计划已经从前基因组时代到了现在的后基因组时代，从结构基因组到功能基因组转变。采用“定位克隆”和“定位候选克隆”技术，发现了比如遗传性结肠癌和乳腺癌等一大批单基因遗传病致病基因，为这些疾病的基因诊断和基因治疗奠定了基础。然而，我们对细胞癌变和肿瘤发生、发展过程中的临床生物学的认识还相对肤浅，要利用十分有限的肿瘤知识一举解决极其复杂的临床问题非常困难。克里唑蒂尼这一成功案例说明有效地利用现有知识水平，针对性地在一定范围内解决某些医学难题还是可行的。千里之行始于脚下，耐心并积极地积累经验，一定能攻取这一世界难题。

        个体化治疗是方向

        个体化治疗就是根据患者包括基因变异等具体情况，通过临床检测手段，筛选并确定针对这一患者个体特点的相对最佳的治疗方案。目前肿瘤临床上大的分期、分型标准30年未变，依然是依据症状、体征、影像检查、组织细胞病理进行诊断和指导临床治疗。而辉瑞克里唑蒂尼靶向地抑制EML4和ALK融合基因的表达产物--酪氨酸激酶ALK。经过筛选1500例存在ALK重排的NSCLC患者，其中82例属于ALK阳性。克里唑蒂尼预期仅对这一亚组的病人有惊人的效果。现在，基础生物科技的发展已经可以准确地检测每个病人的基因情况，甚至还可以通过微加工技术和微电子技术，把微型生物化学分析系统构建到一个简单的固体芯片表面上，从而实现对细胞、蛋白质、DNA以及其他生物组分的准确、快速、高通量的检测。目前常见的表达谱芯片、microRNA芯片、SNP芯片、转录子芯片和细胞芯片等等都为继续探索肿瘤的个体化治疗提供了必要的生物技术手段。通过筛选病人的基因表达及变异，临床医生能够挑选现行最佳的药物和治疗方式，靶向性地精确打击癌症病灶，真正为患者带来实惠和希望。